耶鲁大学，温州医学院Cell寻找疾病根源

　　

生物通报道：来自耶鲁大学医学院，温州医学院等处的研究人员发表了题为“Species-Dependent Posttranscriptional Regulation of NOS1 by FMRP in the Developing Cerebral Cortex”的文章，发现了在自闭症，学习障碍有关的失序症患者中，缺少人类大脑语言和决策中枢中的一种最近发展的基因活性模式，这一成果公布在5月Cell杂志上。

文章的作者是耶鲁大学医学院，Kavli神经科学研究院神经生物学副教授Nenad Šestan，对于这一成果，他表示，“这就是成为人的成本”，“这一进化机制赐予了我们人类认知能力，但是也是这相同的机制令我们易于患上精神疾病，比如自闭症。”

在这篇文章中，文章的第一作者，Šestan实验室成员Kenneth Kwan发现了进化上的变化，会使得一种称为NOS1的基因，在人类大脑发育过程中的部分演讲，语言和决策能力中枢中会变得异常活跃。NOS1是一氧化氮合成酶结构式基因，它的活性会受到一种称为FMRP的蛋白的调控，并且在患有脆性X综合征患者中丢失。

脆性X综合征由于X染色体上一个基因发生变异而得名，该病症是世界范围内最常见的遗传性智力低下病，在不同的种群包括中国人群中的发病率均很高，约每2000个男性或4000个女性中就有一人发病，且每600名正常女性中有一人携带致病基因。在美国约有10万人患此疾病。脆性X综合征通过母亲传给男性下一代，遗传几率是四千分之一。被传染的人或患多动症，或容易患孤独症。

研究人员发现NOS1活性丢失可能会导致一些脆性X综合征症状，比如智商低下、注意力缺陷、讲话和语言障碍、认知功能障碍等。而且研究人员还发现NOS1在这些大脑中枢中的活性模式，并不会出现在发育小鼠大脑中。这说明这一基因是近期进化的成果，是高级认知能力神经环路的进化调整结果。

这项研究支持这一观点，并且也解析了在早期发育阶段——大脑环路形成阶段，遗传缺陷如何会导致失序症的发生，比如自闭症这一出生后出现症状的疾病。

“这项研究就是在人类大脑进化过程中，基因发生了变化，这种变化功能在疾病患者中被打乱的一个例子，这也许能恢复我们的认知功能，从而造成精神疾病出现”，Kwan说。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Species-Dependent Posttranscriptional Regulation of NOS1 by FMRP in the Developing Cerebral Cortex

Fragile X syndrome (FXS), the leading monogenic cause of intellectual disability and autism, results from loss of function of the RNA-binding protein FMRP. Here, we show that FMRP regulates translation of neuronal nitric oxide synthase 1 (NOS1) in the developing human neocortex. Whereas NOS1 mRNA is widely expressed, NOS1 protein is transiently coexpressed with FMRP during early synaptogenesis in layer- and region-specific pyramidal neurons. These include midfetal layer 5 subcortically projecting neurons arranged into alternating columns in the prospective Broca's area and orofacial motor cortex. Human NOS1 translation is activated by FMRP via interactions with coding region binding motifs absent from mouse Nos1 mRNA, which is expressed in mouse pyramidal neurons, but not efficiently translated. Correspondingly, neocortical NOS1 protein levels are severely reduced in developing human FXS cases, but not FMRP-deficient mice. Thus, alterations in FMRP posttranscriptional regulation of NOS1 in developing neocortical circuits may contribute to cognitive dysfunction in FXS.